Между 1486 и 1490 годами Гирландайо создал самый обширный из своих циклов фресок, расписав три стены капеллы Торнабуони церкви Санта Мария Новелла, где изобразил «Жизнь Иоанна Крестителя», «Жизнь Марии» и эпизоды из жизни святых Доминика и Петра-мученика. И на этот раз религиозные сюжеты превращены художником в воспроизведение жизни и быта своего времени. Так, например, в фреске «Рождение Иоанна Крестителя» действие перенесено в обстановку богатого флорентийского дома. Медленно и торжественно движется к постели роженицы одетая в пышный туалет знатная дама, которой художник придал черты одной из родственниц Лоренцо Великолепного. Две пожилые женщины составляют свиту посетительницы, за ними следует служанка с корзиной фруктов на голове. На переднем плане кормилица держит у груди запеленатого младенца, в глубине комнаты, позади ложа Анны, на фоне пышной драпировки виднеется фигура служанки, подающей Анне накрытый поднос.

Творчество Доменико Гирландайо, развивавшееся, в основном, в русле искусства предшествующей поры, осталось в стороне от новых исканий, характерных для ряда крупнейших художников Флоренции последней трети XV века. Эти искания, проявившиеся как в живописи, так и в скульптуре, сказались прежде всего в стремлении к более глубокому проникновению во внутренний мир человека, к передаче разнообразия человеческих чувств и страстей, а также в усилении динамики и вместе с тем в увеличении значения линии, приобретающей теперь особую экспрессию. Главными представителями этого нового направления были Антонио Поллай-оло, Андреа Верроккио и Сандро Боттичелли. Чрезвычайно различные по характеру дарования и творческим устремлениям, все эти художники тем не менее были во многих отношениях предшественниками искусства Высокого Возрождения.